Byens beliggenhed ved indsejlingen til den korinthiske bugt betinger dens strategiske betydning som vigtig havne- og grænseby og brohoved for invasioner og kulturstrømninger fra Vestgrækenland sydover og den anden vej mod Peloponnes. Beretninger om plyndringer af det kalydonske opland optræder da også hyppigt hos de antikke forfattere. Situationen illustreres ved, at byen var medlem af det Archaiske forbund på det Nordøstlige Peloponnes indtil 367/366, hvor den optages som medlem af det Aitoliske forbund. Først herefter er den geografisk og politisk en fuldgyldig del af Aitolien, placeret tæt ved forbundets østgrænse.

Kort over Vestgrækenland

I det nye forbund bliver Kalydon snart en af de vigtigste byer, og flere medlemmer af indflydelsesrige kalydonske familier optræder nu som politikere i Det aitoliske forbund, her i blandt flere i rollen som strateg; forbundets højeste embede.

Aitolerne havde i antikken ry for at være et primitivt folk, der af samtidens grækere blev opfattet som pirater og røvere eller, hvis en aitoler endelig skulle fremstilles på anden måde, oftest som fårehyrde - et fredeligt, men ikke mindre primitivt erhverv i den græske bybos øjne. Disse forestillinger havde formodentlig ikke meget med virkeligheden at gøre, men det var et omdømme, som det var svært at slippe af med.

I løbet af 3. århundrede f.Kr. viser det sig imidlertid, at aitolerne kunne andet og mere end at passe får. Det aitoliske forbund ekspanderede i denne tid voldsomt, blandt andet takket isopoliteia-politiken; et politisk redskab, som snart bidrog til at gøre Aitolien til en af de tre stormagter, der kæmpede om overherredømmet i Grækenland. Striden var bitter og de involverede parter var på skift i alliancer og krige mod hver af de to andre stormagter, Makedonien og Det Arkaiske Forbund.